Опасность нового ковида*

A A A

Новые варианты SARS-CoV-2 намного более опасны для непривитых. Исследователи раскрывают глубокие тайны вируса.

Большую часть 2020 г. вирус, вызывающий COVID-19, был несколько скучен с генетической точки зрения. В начале пандемии та версия SARS-CoV-2, что мало чем отличалась от первоначального варианта, появившегося в Ухани, стала господствовать во всём мире за пределами Китая. Потом начали то тут, то там происходить мутации одного-двух его генов. Иногда они оказывались полезными для определения источника заражения.
Но ни одна из них не казалась биологически значимой. К сентябрю Салим Абдул Карим, южноафриканский эпидемиолог, счёл свои ежемесячные сообщения о новых мутациях «довольно скучными». Он даже думал о том, чтобы перестать этим заниматься.
Теперь он радуется, что не сделал этого. В конце 2020 г. учёные по всему миру начали обнаруживать новые варианты вируса не с одной-двумя, а с 10 или даже 20 мутациями. Более того, эти варианты обладали новыми свойствами: они быстрее распространялись и не обращали внимания на антитела.
Первый из них, который теперь называют Альфой, появился в сентябре в Британии. К ноябрю учёные обеспокоились скоростью его распространения.
rapid turnover

На графике показана динамика распространения различных вариантов генома SARS-CoV-2 в Англии в октябре 2020 – июне 2021 г. По оси ординат показана доля (в %) соответствующего варианта в общем числе носителей вируса. Источник: Институт Уэллкама – Сэнгера.

Согласно их оценкам, каждое заражение исходным вирусом, обнаруженным в Ухани в январе 2020 г., приводило при отсутствии контрмер в виде масок, социального дистанцирования или изоляции примерно к 2,5 новым заражениям. При тех же условиях «репродуктивное число» Альфы оказалось почти вдвое большим: 4-5 заражений.
В ноябре д-р Карим был ошеломлён обнаружением в Южной Африке нового варианта вируса, который теперь назван Бетой. Вариант Гамма, формально обнаруженный лишь в 2021 г., впервые дал о себе знать в Бразилии и двинулся на разрушение Латинской Америки.
map delta

На маленькой карте выделены страны, где обнаружен вариант Дельта. На большой карте показана доля (в %), которую занимают варианты Дельта и Дельта+ в общем числе случаев заражения в отдельных странах в период с 1 по 28 июня 2021 г. Источник: Всемирный почин распространения данных о птичьем гриппе.

Дельта – ключевой фактор катастрофического скачка заболеваемости в Индии несколько месяцев спустя – поднял планку заразности ещё выше. По оценке британских учёных, у непривитого населения, не соблюдающего меры предосторожности, его репродуктивное число может достигать 8. В середине июня, всего через два месяца после своего появления, Дельта почти полностью вытеснила Альфу в Англии. Теперь она угрожает остальному миру.
Все варианты в той или иной степени заразны. Лабораторные исследования клеток дыхательных путей человека в чашках Петри показали, что Дельта распространяется в них более деятельно, чем ранние варианты вируса. Это может означать, что для заражения человека требуется меньшее начальное число вирионов. Это может также означать, что число вирионов, скрывающихся в дыхательных путях людей, теперь, вероятно, выше.
Это подтверждают мазки, взятые из ноздрей и горла людей. Число вирионов, обнаруженных в анализах людей, заражённых Дельтой, выше, чем у тех, кто заражён другими вариантами. Это означает, что такие люди выделяют больше вирионов, чем те, что заражены более ранними вариантами вируса. Таким образом, повышается риск передачи заболевания при каждой встрече заражённого человека с незаражённым.
Вакцинация замедляет распространение, но не останавливает его полностью. Существующие вакцины не гарантируют прекращения распространения любых вариантов вируса. Хотя значительно затрудняют этот процесс. Люди, привитые Pfizer или AstraZeneca, будучи впоследствии заражены Альфой, передают его другим людям примерно в два раза реже, чем непривитые.
Британские исследователи обнаружили, что Дельта передаётся от человека к человеку примерно на 60% легче, чем Альфа. Около половины взрослых, заражённых во время недавней вспышки Дельты в Израиле, были полностью привиты Pfizer.
К счастью, исследования вакцин, разработанных западными компаниями, показали, что они способны уменьшать число смертельных и тяжёлых случаев заболевания при заражении любым штаммом SARS-CoV-2. Это означает, что ни один из новых вариантов не представляет серьёзной угрозы здоровью в основном привитого населения.
Повышенная заразность Дельты наряду со смягчением ограничений на поездки и общение привели к тому, что число случаев заражения и заболевания в Британии вновь начало увеличиваться. Но благодаря повсеместной вакцинации смертность практически не изменилась.
Смерть по своей природе является запаздывающим указателем заражения. Но массовая вакцинация наиболее уязвимых слоёв населения, как и предполагалось, работает.
Но, поскольку существует непривитое или частично привитое население, общественному здравоохранению всё ещё следует бороться за сокращение темпов распространения вируса. Увы, иммунитет, вызванный вакциной, не всегда срабатывает, что осложняет ситуацию.
«Если есть определённая степень несрабатывания иммунитета, то даже если вы сделаете прививки 100% населения, это будет некоторое время продолжаться», – говорит Эдэм Кухарский из Лондонской школы гигиены и тропической медицины.
Если в популяции, где 60% особей имеют иммунитет в результате вакцинации или ранее перенесённой COVID-19, появится вариант с репродуктивным числом 8, то это вызовет резкий всплеск заболеваемости. Спасти положение можно лишь немедленным введением карантина и тому подобных мер.
Но для непривитого населения ситуация намного хуже. Если не принять никаких мер предосторожности, то вариант с репродуктивным числом 8 вызовет в такой популяции куда более острый кризис.
Прошлый год достаточно убедительно показал, как плохо обстоят дела, когда появляется вариант вируса даже со значительно меньшим репродуктивным числом. При прочих равных условиях вирус с более высоким репродуктивным числом приводит к большему числу смертельных случаев и большей нагрузке на систему здравоохранения.
rapid turnover2

В верхней части графика показана модель распространения COVID-19 в стране, где 60% населения имеют иммунитет. Взяты два варианта вируса с разным репродуктивным числом: 8 (вариант Дельта; это наивысшая оценка этого показателя) и 2,5 (первоначальный штамм). По оси абсцисс отложено число дней с момента начала вспышки. По оси ординат показана доля заражённого населения (в %). В нижней части графика показана модель распространения тех же двух вариантов вируса, вызывающего COVID-19, в стране, где иммунитет имеют лишь 10% населения. Источник: модель SEIR, предполагающая отсутствие вмешательства; The Economist.


ШИПЫ ДЛЯ БЫСТРОГО РАСПРОСТРАНЕНИЯ
Но прочие условия могут быть разными. Угроза, которую представляет для непривитых новый вариант, может быть несколько иной, чем в случае с более ранними версиями вируса.
В Британии те, кто заразился Альфой, столкнулись с более высокой вероятностью тяжёлого заболевания, чем те, кто заразился исходной версией. Однако это не вызвало повышения смертности.
Неясно, как поведёт себя Дельта. Сравнение с другими вариантами в тех странах, что способны довольно точно измерить такого рода вещи, затруднено из-за большого числа привитых.
Картина, которую показывает британское приложение Zoe для отслеживания симптомов, позволяет сделать вывод, что симптомы Дельты больше похожи на симптомы обычной простуды, чем на симптомы других вариантов вируса. У заболевших ею людей редко бывает одышка – отличительный симптом тех вариантов COVID-19, что господствовали на протяжении первого года пандемии.
Как ни странно, привитые люди, которые потом заражаются, чаще чихают. Это хорошо для вируса. И не только потому, что чихание способствует его лучшему распространению, но и потому, что помогает поставить ошибочный диагноз, перепутав COVID-19 с сенной лихорадкой.
Впрочем, пока тема различий в степени тяжести заболевания, вызываемого различными вариантами вируса, затмевается проблемой их стремительного и смертоносного распространения. Для этого у них полно возможностей. В бедных странах менее 1% людей получили хотя бы одну прививку вакцины. В Чёрной Африке Дельта вызывает вспышки заболевания, уничтожающие целые больницы вместе с врачами.
Такие богатые страны, как Австралия, Япония и Южная Корея, которым удалось в основном уклониться от первой волны и где вакцинация не считалась первоочередной потребностью, теперь оказались крайне уязвимы. К концу июня распространение Дельты привело к тому, что почти половина Австралии оказалась на карантине.
Дельта – господствующий штамм и в России, где уровень вакцинации равен всего 12%. Вызванные дезинформацией сомнения в вакцине, похоже, лишь облегчают там его распространение.
Новые варианты вируса делают программу вакцинации ещё более насущной. Вирус ещё некоторое время может продвигаться вперёд по греческому алфавиту, но есть основания надеяться, что от этого он не будет становиться более тяжёлым и смертоносным. У него просто не хватит эволюционного пространства для манёвра.
Для того чтобы яснее представить себе, что происходит, давайте сосредоточимся на белке-шипе, который украшает внешнюю оболочку вирионов SARS-CoV-2.
Для простоты можно представить его как бумажную цепочку, в которой каждое из звеньев окрашено в один из 20 цветов. Ген шипа определяет последовательность, в которой эти цвета появляются в длинной цепочке белка, состоящей из 1273 звеньев.
Мутации в гене могут изменить цвет одного звена, добавить несколько новых звеньев или вырезать несколько старых. У Альфы шесть звеньев имеют иной цвет, чем у уханьского варианта, а в некоторых местах одно-два звена вообще отсутствуют. У шипа Дельты пять отличительных мутаций.
В действительности звенья цепи – это 20 аминокислот. Каждая из них слегка отличается от других своими химическими и физическими свойствами. Во время создания цепи законы физики требуют, чтобы она приняла более компактную форму.
Эта форма определяется уникальной последовательностью аминокислот, заложенной в гене. Эта форма определяет все последующие возможности белка. Форма – это почти всё в мире белков. Благодаря своей форме белки узнают друг друга. Они действуют через изменение формы.
Каждая из уже знакомых нам выпуклостей на поверхности вирионов SARS-CoV-2 состоит из трёх копий белка-шипа, соединённых вместе в тример, слегка смахивающий на майку для гольфа. В чашке у этих тройников находятся рецептор-связывающие домены вируса (RBD).
Каждый из белков, составляющих тример, в любой момент времени может быть открыт или закрыт. Когда они открыты, ACE2 – белок, обнаруженный на оболочке некоторых человеческих клеток, – довольно хорошо соединяется с RBD.
rapid turnover3

На картинке изображён белок-шип SARS-CoV-2. Особо указаны: три одинаковых белка, обёрнутых друг вокруг друга; ген белка и некоторые места его мутации; рецептор-связывающий домен (RBD) (он позволяет вириону прицепиться к рецептору ACE2 на поверхности человеческой клетки. На красном белке он изображён открытым, на других – закрытым); N-концевой домен (NTD) (он поддерживает RBD и делает его более устойчивым. Его мутации позволяют расслаблять соседние петли белка, что обеспечивает более крепкое присоединение); место, где шип разделяется пополам, после прикрепления к клетке (S1 отвечает за механизм присоединения; S2 позволяет вириону проникать в клетку организма хозяина). Источники: Мартин Хельберь (Каролинский институт); Бин Чэнь и другие.


ЁПРСТ…
Рецептор ACE2 – главная цель вируса. Обычно он нападает лишь на те клетки, у которых есть этот белок. Присоединение к молекуле ACE2 изменяет форму белка-шипа. Обнажается «место расщепления», необходимое для нападения другим белком на поверхность клетки.
В результате шип распадается на две части. Это необходимый шаг в процессе заражения. Только после того, как шип будет разрезан, оболочки вируса и клетки смогут соединиться.
Тайлер Старр, учёный из Центра исследований рака Фреда Хатчинсона (Сиэттл), описывает RBD как «большой, мягкий интерфэйс», который мутации могут очень легко изменять.
В 2020 г. он, Джесси Блум и их коллеги пытались изучить эту изменчивость, создавая новые версии RBD SARS-CoV-2 путём замены отдельных аминокислот в цепочке белка другими с иными свойствами. Затем эти видоизменённые белки были проверены, чтобы понять, насколько хорошо они прикрепляются к ACE2.
Исследователи решили, что те из них, что зарекомендовали себя лучше всего, и окажутся теми мутациями, которым будет благоприятствовать эволюция. И они оказались правы.
В исходной уханьской версии генома 501-ю позицию в цепочке белка-шипа занимает аминокислота под названием «аспарагин». Когда учёные из Сиэттла поставили вместо него на это место аминокислоту под названием «тирозин», то RBD смог прочнее прикрепляться к ACE2.
Оказалось, что это изменение поворачивает ключевую часть RBD примерно на 20 градусов, делая посадку более плотной. Мутации, вызывающие эту замену, известную как N501Y, впоследствии появились в Альфе, Бете и Гамме.
Изменения RBD также могут снизить его чувствительность к антителам. Ведь антитела тоже работают, распознавая формы. Они могут распознать и другие звенья белка-шипа, особенно ту часть в головке тримера, что называется N-концевым доменом (NTD), но самые эффективные из них реагируют именно на определённые свойства RBD.
Некоторые изменения в RBD, например N501Y, не делают его менее узнаваемым для антител. Другие, например E484K, напротив, делают. Намного менее восприимчивая к некоторым антителам мутация E484K помогает вирусу заражать уже привитых людей.
RBD – не единственная часть белка-шипа, где происходят мутации. В опубликованной 22 июня заметке Равиндра Гупта, молекулярный вирусолог из Кэмбриджского университета, и его коллеги выдвинули предположение, почему Дельта, с одной стороны, более заразна, а с другой – лучше преодолевает иммунную систему. Всё дело в замене на 681-й позиции, то есть как раз в той точке, где после встречи RBD с ACE2 белок начинает расщепляться.

Не А, следовательно, М
Д-р Гупта говорит, что мутация P681R, которой помогают две другие мутации, изменяющие форму белка в другом месте, облегчает разрезание белка, а значит, попадание вируса в клетку. Наличие такой мутации также означает, что, как только клетка начинает производить новые вирионы, их белки-шипы могут попасть на её предварительно разрезанную поверхность.
Теперь вирионы, лишённые RBD, которых распознают антитела, готовы слиться с любой соседней клеткой. Это также может способствовать слипанию заражённых клеток. Лаборатория д-ра Гупты нашла доказательства наличия таких скоплений клеток в живой модели дыхательной системы человека.
Полная проверка этой гипотезы потребует подробного изображения структуры Дельты. Его пока ещё нет. Теоретически можно предсказать форму белка, используя только последовательность аминокислот в соответствии с геномом и законы физики. Но на практике сделать это очень трудно.
DeepMind – компания из сферы искусственного интеллекта, входящая в состав Google, – показала, что в этом деле может помочь машинное обучение. Пока его возможности лучше всего демонстрируются на небольших белках.
Но этот подход не очень хорош, если белок большой, прикреплён к оболочке и объединён в димер или тример. А именно таким белком является шип. Так что DeepMind даже не пыталась предсказать структуру шипа.
Лучший способ подробно изучить структуру шипа – это криоэлектронная микроскопия. Копии рассматриваемого белка мгновенно замораживаются с помощью жидкого азота (отсюда крио); как только они становятся неподвижными, пучки электронов начинают отражаться от них, что позволяет строить изображение (отсюда микроскопия).
Бин Чэнь, проведший серию опытов в Гарвардском университете с криомикроскопией белка-шипа, изо всех сил бьётся над превращением тысяч снимков белка со всех мыслимых ракурсов в трёхмерное изображение, которое позволило бы точно понять расположение каждого атома. Лучшего способа оценить изменения в мельчайших деталях структуры белка, вызванных различными мутациями, не существует.
24 июня группа доктора Чэня опубликовала долгожданные изображения структуры шипа Альфа и Бета. Они показывают, как сложное сворачивание белка позволяет мутациям, произошедшим на некотором расстоянии друг от друга, оказывать влияние на общую форму.
Это невозможно было бы предсказать, если бы мы основывались лишь на последовательности аминокислот. Например, обнаруженная пара мутаций, известных как A570D и S982A, немного ослабляет структуру белка Альфа. Это делает RBD более открытым. В настоящее время группа работает над структурой Дельты. Результаты их работы могут подтвердить гипотезу д-ра Гупты.
Исследования такого рода помогут понять, как взаимодействуют мутации шипа. Но как вообще у этих вариантов появилось столько мутаций? Обычно они происходят одна за другой, а тут каждый из названных вариантов сразу появился с целым набором мутаций. Именно это является причиной их неожиданных эффектов.
Один из возможных ответов – это их развитие в организмах людей с ослабленной иммунной системой, долго являвшихся носителями SARS-CoV-2. В этом случае вирус мог снова и снова воспроизводиться в их телах, накапливая необходимые мутации. Для этого нужно было время. Вот почему новые варианты стали появляться лишь в конце прошлого года. Исследования пяти таких людей показали, что у них развился ряд мутаций, которые сейчас наблюдаются в различных вариантах вируса.
Не все мутации связаны с геном шипа. Некоторые из них, влияющие на другие белки, несомненно, тоже окажутся важными. Похоже, что одна из мутаций Альфы даёт ему преимущество при работе с той ветвью иммунной системы, что не использует антитела.
Мутации, не связанные с шипом, вероятно, объясняют, почему симптомы Дельты выглядят иначе. Но шип по-прежнему остаётся в центре обсуждения. Его структура имеет решающее значение для вакцин. И он тоже кажется необычайно изменчивым.
Д-р Старр считает, что эта изменчивость может быть следствием происхождения вируса из организма летучих мышей. Он указывает, что у большинства вирусов есть домены связывания, которые не в состоянии выдержать много мутаций. Поэтому они развивают способы скрыть их от назойливых антител.
Но RBD SARS-CoV-2 слишком велик для такой защиты. Казалось бы, это проблема для вируса. Но, возможно, это та цена, которую стоит заплатить, чтобы более крупный и открытый RBD легче преобразовывался в процессе эволюции.
Причина, по которой д-р Старр считает, что повышенная изменчивость может быть полезной, связана с тем, что у летучих мышей ACE2 куда более разнообразен, чем у людей. Это значит, что вирусы, использующие рецепторы в качестве мишени, должны иметь возможность быстро менять свой механизм присоединения.
Терпимость к мутациям, приведшая к появлению новых вариантов RBD у вируса, живущего в организме людей, может быть «побочным продуктом гонки вооружений… между вирусом и летучими мышами».

Избежать Омеги
Хотя мутации сравнительно легки, но и у них есть предел. В своих прошлогодних опытах д-р Старр и его коллеги определили изменения в RBD, которые казались полезными, но не появились в реальном мире. Возможно, это связано с тем, что белки-шипы не в состоянии искривляться в такой степени.
Наблюдение схожих мутаций в разных вариантах, также наводит на мысль, что эволюция выбирает ограниченное количество возможностей. «Вы начинаете видеть повторяющиеся мутации, – говорит д-р Чэнь. – Это указывает на то, что, вероятно, не так уж много существует мест, где они могут произойти».
Штаммы с радикально иными способами стать более заразными или более устойчивыми к иммунитету могут оказаться за пределами досягаемости эволюции.
Ещё один повод для оптимизма связан с тем, что эволюции подвержен не только шип. Эволюционирует и иммунная система человека. Первоначальное заражение – это первый этап в длительной борьбе, где иммунная система имеет в своём распоряжении самые разные стратегии.
Исследование Джэксона Тёрнера из Медицинской школы Университета Вашингтона и его коллег, опубликованное в журнале Nature 28 июня, показало, что иммунный ответ на заражение SARS-CoV-2 является длительным, устойчивым и многогранным.
В частности, некоторые В-клетки, вырабатывающие антитела, начинают производить самые эффективные из них не сразу после заражения, а позже. Возможно, это одна из причин, почему они обеспечивают лучшую защиту от тяжёлых заболеваний, а не от лёгких инфекций.
Впрочем, вполне возможно, что не все вакцины одинаково хороши. Сотни миллионов доз двух вакцин, разработанных китайскими компаниями Sinopharm и Sinovac, были проданы в страны с низким и средним доходом. Это важнейший элемент мировой программы поставок вакцин в этом году.
Однако есть серьёзные сомнения по поводу их эффективности, особенно против новых вариантов вируса. Первые клинические испытания вакцины Sinovac показали её низкую эффективность по сравнению с любой другой вакциной против COVID-19 (всего 51%).
Данные исследований использования вакцины в Уругвае и Индонезии были гораздо более обнадёживающими. Но в Бахрейне, Чили, ОАЭ, Турции, на Сейшельских островах, которые полагаются на китайские уколы, растёт беспокойство. В ОАЭ и Бахрейне оно достигло такой степени, что людям, привитым Sinopharm, стали предлагать сделать третью прививку вакциной Pfizer.
Возможность третьей прививки рассматривается и рядом других правительств, в частности британским. То обстоятельство, что существующие вакцины защищают людей от тяжёлого заболевания и смерти даже в случае заражения новыми вариантами, делает маловероятной перспективу разработки новых вакцин против них, подобных сезонным прививкам против гриппа.
Есть сторонники более простой альтернативы: предложить людям, которые уже были вакцинированы дважды, третью прививку, возможно, другой вакцины.
Но пока нет никаких доказательств необходимости такого шага. А для тех, кому не сделали ни одной прививки, перспектива третьей вообще носит призрачный характер.
The Economist, 3 июля 2021 года.
* Название дано редакцией. Оригинальное название: «Многоцветные одёжки»

Прочитано 756 раз

Уважаемый читатель!

Наверное, если вы дочитали эту публикацию до конца, она вам понравилась. Очень на это рассчитываем.
Верим в то, что сравнительно малочисленная аудитория «Улицы Московской» вместе с тем еще и верная аудитория. Верная принципам открытого и свободного общества.
Открытое общество, одним из элементов которого является справедливая и сбалансированная журналистика «Улицы Московской», может существовать исключительно на основе взаимной ответственности и взаимных обязательств.
Мы бросаем вызов власти и призываем ее к ответственности.
Мы ставим под сомнение справедливость существующего положения вещей и готовим наших читателей к тому, что все еще изменится.
Мы рассказываем о вещах, о которых власть хотела бы умолчать, и даем шанс обиженным донести свою правду.
Но мы нуждаемся в вашей поддержке.
И если вы готовы потратить посильные вам средства для поддержания свободного слова, независимых журналистских расследований, мы потратим ваши средства на эти цели.

Заранее благодарен, Валентин Мануйлов

donate3

Поиск по сайту